卻說清兵退去後，中原的流寇，又乘隙猖獗起來。
熊文燦收降張獻忠、羅汝才兩賊後，餘下的賊寇嚇破了膽，湖廣、河南一帶稍稍平靜了些，熊文燦趁機上奏吹噓了自己一番，說是「兵威大震，潢池小丑，計日可平……」懷宗因而下詔讚美嘉獎了他的功績。
之後，洪承疇被調去薊、遼，孫傳庭無辜被下獄，關、陝一帶接連失去兩員大將，張獻忠又開始每天搶劫，圖謀不軌，一再向朝廷索要軍餉。穀城知縣阮之鈿屢屢稟告熊文燦，請求他預防。熊文燦根本不把他當回事。
不久，張獻忠殺了阮之鈿，毀了穀城，威脅衆人叛變。羅汝才聽到張獻忠動手自然起來響應，和張獻忠一起攻陷了房縣，殺了知縣郝景春和兒子郝鳴鸞。左良玉率兵追剿到羅山，遇上埋伏損失一萬多士兵，副將羅岱也陣亡。
楊嗣昌大驚，當即就去面奏懷宗請他派自己督師討賊。
其實，楊嗣昌是擔心被熊文燦連坐，所以自請來試探懷宗，並非真的想上陣殺敵。可懷宗偏偏答應了楊嗣昌的請求，他削去熊文燦的官，將左良玉降職，命楊嗣昌代替熊文燦，賜給他尚方寶劍和督師輔臣銀印。
臨行前，懷宗親自爲楊嗣昌踐行。楊嗣昌拜謝而出直奔襄陽。熊文燦正和楊嗣昌辦理交接手續時，錦衣衛趕到將熊文燦抓了回去，沒過多久就被斬首棄市，應了空隱和尚的話。
楊嗣昌把各將領召集起來和他們誓師滅賊，左良玉、陳洪範等人先後趕來，左良玉英姿煥發，能言善道，很受楊嗣昌賞識。楊嗣昌上奏說左良玉有大將之才，請求破格錄用，懷宗便封左良玉爲平賊將軍。左良玉帶著將軍印和衆人來到枸平關，遇上了張獻忠並將他打敗，張獻忠逃去蜀地。
左良玉正打算尾隨張獻忠，忽然接到楊嗣昌的命令，要他駐兵興平，派別將賀人龍、李國安等人入蜀追賊。左良玉憤憤地說：「我正要剿滅此賊立功的時候，楊嗣昌就阻止我前進，什麼意思？」說完就把來信擲到地上，仍然下令進兵。
左良玉來到太平縣的瑪瑙山，見山勢險峻，打算在這裡紮營，卻突然聽見山上有鼓譟聲，擡頭一看，見賊寇已經占據山巔正大呼小叫地朝明軍示威。左良玉下令不准輕舉妄動，自己從容下馬查看了一番，然後將士兵分成三隊，從三面登山，並下令說：「聽到鼓聲才可以進攻。」衆人躍躍欲試，可等了半天都沒聽見有鼓聲傳來。衆人都感到很詫異，再一望山上，賊寇坐的坐站的站，隊伍一片混亂，明軍不禁都交頭接耳地議論起來，說現在不進攻要等到什麼時候？偏偏左良玉帳中一點聲響都沒有，衆人不免都有些急躁了起來。
就這樣一直等到天黑，明軍帳中終於響起了鼓聲，官兵們隨即從三路攻上山，張獻忠本打算乘夜下山，沒有想到左良玉卻比自己早一步出發，而且兵分三路來圍堵自己，張獻忠頓時手忙腳亂了起來。
官兵沖入敵陣，勇往直前，張獻忠見狀連忙騎馬逃走。賊黨見張獻忠逃走了，都顧著自己逃命要緊，紛紛四竄。但是天色已經昏暗，山上看不清路，流寇有墜崖的，有落澗的，有跑得慢被官兵殺死的，掃地王曹威、白馬鄧天王等十六人也陸續斃命。張獻忠逃到山後回頭一看，發現只有幾百人還跟著自己，連自己的妻妾也不知去向，但現在不是尋找的時候，張獻忠急急忙忙地就逃進了興歸山。
羅汝才剛從小路出來，準備進犯夔州，不巧遇上了秦良玉帶來的援軍。羅汝才自知打不過秦良玉，無可奈何地逃入大寧，不僅大旗被秦良玉奪去，手下精兵也被她砍死六人。
楊嗣昌聽說兩路流寇都已經敗陣，急忙命令左良玉和賀人龍抓住機會將他們趕盡殺絕。哪知左良玉不肯深入，連賀人龍也在路上逗留。
原來，瑪瑙山一戰沒開始之前，楊嗣昌因爲左良玉違抗自己的命令私自進兵，想將左良玉的封印給賀人龍，還跟賀人龍面談，囑咐他要盡全力。
現在瑪瑙山戰勝流寇的捷報傳來了，楊嗣昌又開始左右爲難起來，不得已只好婉告賀人龍，讓他下次再說。而左良玉雖然沒有被奪去封印，但聽到這個消息心中還是很不快。
賀人龍也十分失望，所以兩人你推我我推你，把剿滅流寇的事拋到了一邊。
張獻忠趁機派人遊說，那人來到左良玉的大營對他說：「只要張獻忠還活著，您就會得到重用，否則您的大印就不保了呀！」左良玉深以爲然，樂得按兵不動。張獻忠則抓緊時間收集殘兵敗將，西走白羊山與羅汝才會合，再次攻陷了大昌、開縣，沿途燒殺搶掠，氣焰重新囂張起來。
楊嗣昌聽說流寇再次聚集，便親自趕往蜀地，駐兵在重慶。
監軍評事萬元吉對楊嗣昌說：「左良玉、賀人龍兩軍都靠不住，流寇要是向東竄，必將成爲大患。我們還是從小路攔住他們的去路才是萬全之策啊！」
可是楊嗣昌不相信，只命左良玉、賀人龍各軍圍堵流寇，不要讓他們有機可乘。
賀人龍本來屯兵在開縣，找了個糧食不夠吃的藉口帶兵西去。左良玉也拖拖拉拉地磨蹭了許久才來。楊嗣昌打算水陸並進追擊張獻忠，下令軍中說：「羅汝才要是投降可以免罪，張獻忠罪無可赦，誰要是能獻上張獻忠的首級，我保他升官發財，賞銀一萬兩！」
過了一天，轅門裡居然出現揭帖，上面竟然寫著：「誰能殺了楊嗣昌，我賞銀三錢。」楊嗣昌看到這話非常驚愕，還以爲自己已經被流寇包圍了，慌忙下令進兵。
楊嗣昌帶領水軍趕赴雲陽，命其他人走陸路追擊流寇。總兵猛如虎、參將劉士傑和張獻忠遇上了，劉士傑首先對陣，張獻忠逃入山中，憑高俯瞰，發現猛如虎一隊只有前鋒，沒有後繼部隊，於是想了一計，命手下繞到山谷里，從後面包抄官兵，自己帶人從高處衝下，分散官兵的注意力。
劉士傑與游擊郭開先後戰死，只有猛如虎突圍逃了出來，物資、軍符全部丟失。其實左良玉軍就在後面，他非但不肯救援，反而望風而逃，張獻忠順利進入湖北，途中還擄走了楊嗣昌的使臣。
從襄陽返回四川的時候，張獻忠從使臣的口中得知襄陽守備空虛，就將使臣殺死拿到軍符，讓二十名流寇換上官兵的服飾，手持軍符進入襄陽城做內應。
襄陽是楊嗣昌的軍事重地，各種物資儲備多達幾十萬，每道門都設了副將防守，盤查頗爲嚴格。流寇假扮的官兵來到襄陽城下叩門，門口的副將檢驗軍符後將這些假扮的官兵放了進去。當時襄陽城的軍民還沒有收到開縣戰敗的消息，所以都放心安睡了。
沒想到到了半夜，城裡居然炮火沖天，大家一下子都從睡夢中驚醒，還在莫名其妙地開門四處張望，直到幾個人被殺，衆人方才意識到流寇入侵了，頓時全城鼎沸。
知府王承曾看見城門洞開，一溜煙就跑了出去。兵備副使張克儉、推官酈曰廣、游擊黎民安在倉促之中迎戰，全部爲國捐軀。流寇縱火燒毀了襄王府。襄王朱翊銘是仁宗之子朱瞻墡的第六世孫，現在虎落平陽，被流寇押到了南城樓。
張獻忠正高坐在城樓上，見襄王來了，命左右端了一杯酒給他，說：「襄王您沒有罪，罪在楊嗣昌。但楊嗣昌遠在四川，我不能取他的首級，只好先借您的人頭一用。他日楊嗣昌一定會以失職獲罪，就算是替您償命了，襄王就幹了這杯吧！」
襄王頭一偏不肯喝，張獻忠頓時就惱了，不但將襄王殺害，還把他的屍體扔進了火中。
襄王府上殉節的宮女有三四十人，沒死的都被流寇擄去任意侮辱，府上所有的軍資也全部拱手讓給了張獻忠。張獻忠在牢裡找到了自己的妻妾，不禁喜上眉梢，高興之下發銀十五萬兩賑濟難民。
住了兩天後，張獻忠又渡江攻陷樊城、當陽，進入光州。剛剛出了四川來到荊州沙市的楊嗣昌聽說襄陽失陷，頓時嚇得魂飛魄散，急忙派左良玉前往救援，但是已經來不及了。不久又聽說李自成攻陷河南府，福王朱常洵被害，楊嗣昌不禁掩面哭著說：「我真後悔沒有聽萬元吉的話，現在已經遲了。」
說完，楊嗣昌吐了好幾口鮮血，接著又繼續嘆息著說：「連失兩大名郡，連死兩位親藩，這是何等的大罪，皇上怎麼可能放過我？我不如自盡的好，免得身首異處。」當即決定絕食而死。
李自成後來竄入函谷關後又被官兵圍住，死活出不去，就在他準備自盡時，養子李雙喜阻止了他。
這時候楊嗣昌又在襄陽下令指揮函谷關的士兵：「圍攻的時候你們留下一個缺口，讓李自成自己逃出來，到時候再追比繼續這麼困下去要好。」衆將士依計行事。
李自成將搶來的婦女全部殺死，果然帶著五十人從武關逃出了鄖陽。
總兵賀人龍等人屢戰屢勝，擒獲了滾地狼、蠍子塊、混十萬、金翅鵬、掃地王、小秦王、托天王、過天星、關索、滿天星、張妙子、邢家米，還有李自成手下的火天王、鎮天王、九條龍、小紅狼、九梁星等人也相繼投降，只有李自成始終不肯臣服。
李自成手下有一個叫劉宗敏的猛將，此人本來是藍田縣的鍛工，後來跟隨了李自成。他見流寇的勢力越來越小，也有了歸降官兵的意思。李自成察覺到了他的想法，就邀他來到郊外對他說：「有人說我可以當天子，沒想到現在一敗塗地。既然神明在上，我們就來卜一卦看看吉凶，要是凶兆，你就拿著我的頭去投奔官兵。」
劉宗敏聽了，就與李自成一同禱告，結果三卦都是吉兆。
劉宗敏一躍而起，說：「神明的指示斷然不會有錯，我誓死爲你效力。」
李自成說：「現在官兵四處相逼，除非人人都奮勇殺敵，可能還有機會突圍出去。我的妻兒已經失去了，搶來的婦女也殺得一個不留，剩下我一個人倒也沒什麼好牽掛的。但是兄弟們都帶著家眷，難免成爲他們的累贅，我們怎麼可能逃得出去？」
劉宗敏說：「只要你能當上皇帝，我們少幾個妻妾又有什麼關係！」
第二天，劉宗敏就帶著兩顆人頭來見李自成。
李自成問他那是誰的人頭？
劉宗敏說：「這是我兩個妻妾的頭顱。殺了她們，我就可以跟你一起突圍出去了。」
李自成高興地說：「好！好！」
接著，劉宗敏把兩個妻妾的首級扔到衆人面前，說：「古人說女人如衣服，也就是說衣服爛了還會有。我已經殺了我的兩個妻妾，誓死要保闖王突圍出去。如果你們也這麼想的話，就照我這樣做。他日得了富貴，何愁沒有妻妾！否則就請自便。」流寇被劉宗敏一煽動，竟都回去把自己的妻妾給殺死了。
李自成隨後又將軍資全部燒毀，帶著輕騎從鄖陽逃到河南。河南正發生大饑荒，一斛米要萬錢，李自成趁機沿途煽動難民，不到一個月，又有幾萬難民歸順了他。緊接著宜陽、永寧等地的四十八個營寨被破，流寇重新猖獗。
杞縣舉人李信是一樁逆案中李精白的兒子，他曾拿出糧食救濟饑民，百姓對他都感恩戴德，爭著叫他恩公。
誰知跑江湖賣藝的紅娘子作亂竟把李信給擄去了，她見李信文採風流，逼他和自己結爲夫婦。李信沒辦法只好勉強答應，後來才找機會逃了出來。然而，地方官糊塗得很，居然說李信也是流寇，二話不說就將他逮捕下獄。
紅娘子聽說夫君被下獄，竟然帶人來劫牢，饑民們也幫助李信從大牢裡逃了出來，還把地方官給殺了。李信見闖了大禍，不得已只好與紅娘子一起帶著饑民們投靠了李自成。李自成大喜，和李信拜把子結爲兄弟。李信從此改名叫李岩，還寫信招來朋友牛金星。
李自成的第一個妻子韓氏是妓女出身，因在米脂的時候和縣役蓋君祿私通，被李自成一同殺死。後來李自成又搶了邢氏爲妻。邢氏聰明能幹，李自成讓她掌管軍資，負責每天發放軍糧和器械。翻天鷂高傑是李自成的部下，他來領軍糧時自然就見到了邢氏。邢氏見他身材魁梧、英姿勃發，不由得心猿意馬起來，竟漸漸和高傑好上了。後來兩人的感情越來越深厚，想做一對長久夫妻，於是就乘夜投誠了官兵，背叛了李自成。
李自成失去了邢氏，又搶來一個民女爲妻，這個女子也在潼關一戰中失去。牛金星知道李自成現在還沒有妻子，竟自願將自己的愛女獻給他做妻子，並向李自成舉薦了一個叫宋獻策的人。
宋獻策身高不足三尺，精通河洛之術。他見了李自成後獻上讖記，上面寫著「十八子主神器」六個字。十八子就是李字，李自成大喜，封宋獻策爲軍師。李岩又勸李自成不要隨意殺人，要籠絡百姓、收服人心，並說服李自成將搶來的財物散給饑民。百姓受到恩惠，紛紛說李自成是他們的恩人，李岩又編了兩句歌謠讓兒童到處傳唱，歌詞是「迎闖王，不納糧」。前也六個字，後也六個字，話不在多，能煽動人心就夠了。
此時，百姓的生活正是困頓不堪，現在聽了這兩句歌謠，自然歡迎闖軍。
李自成隨即進攻河南府。河南是福王朱常洵的封地，朱常洵的母親是鄭貴妃，受賞無數，自然富甲一方。四方的徵兵隊伍經過洛陽的時候，士兵們都憤怒地說：「洛陽比皇宮還富，神宗把天下之財都給了福王，卻讓我們空著肚子去打仗，死在流寇的手裡，這是何其不公平！」
當時退養在家的南京兵部尚書呂維祺多次來到福王府，勸福王說，即使只爲自己打算，也應該打開府庫，拿出些錢財救濟災民。可福王和他父親神宗一樣嗜財如命，就是不聽。
李自成進攻河南的時候，總兵陳紹禹等人負責防禦，但他部下的很多士兵都已經變了心，居然和城下的流寇互相開玩笑。副使王胤昌厲聲呵斥他們，反被這些士兵制服；陳紹禹見了，忙爲王胤昌解開繩子。
李自成見城上大亂，立即下令登城，守兵非但不殺敵，反而幫流寇殺明軍。李自成順利來到福王府，福王朱常洵和世子朱由崧慌忙逃走，福王府所有的金銀財寶被一掃而空。李自成到處搜索福王的下落。福王在迎恩寺遇到了前尚書呂維祺。
呂維祺說：「名節比什麼都重要，福王千萬不要自取其辱啊！」話沒說完，李自成的手下就趕來將福王一把抓住了，連尚書呂維祺也一併抓了。只有福王的世子朱由崧成功逃走，他就是後來的弘光帝。
李自成怒斥福王的種種罪狀，嚇得福王跪在地上連連乞求饒命。呂維祺見此情景又羞又惱，不由得憤怒交加，大聲怒罵李自成。李自成大怒，下令將呂維祺殺死，一轉頭又見福王身體肥胖，便對左右說：「這麼肥壯，不如帶到廚房裡去。」手下領命，將福王牽到廚房洗乾淨以後剁成了肉糜。
李自成又下令在肉糜中加入鹿肉，與福王一起放在一隻大鍋里煮，然後下令在洛陽西關周公廟舉行宴會，與部下同食福王肉，名曰「福祿宴」。流寇大吃大喝了三天，又將福王府的寶藏悉數搬入山。
李自成下令讓邵時昌鎮守府城，自己則帶人繼續圍攻開封。巡撫李仙風正帶兵趕來阻止流寇，誰知卻與流寇錯過了。當時，開封城裡只有巡按高名衡和副將陳永福等幾個人防守，幸好城又高又堅固，一時才沒有被李自成攻破。周王朱恭枵是太祖第五個兒子朱橚的第十世孫，封地在開封。爲了保住開封，周王發庫銀五十萬招募死士守城，李自成見無機可乘只好又離開。
羅汝才本來和張獻忠的關係很好，但張獻忠竟將攻陷襄陽所得的財寶全部占爲己有，羅汝才因此對張獻忠很不滿，於是就帶著部下投奔了李自成。李自成現在擁兵五十萬，正巧張獻忠在信陽被左良玉大敗，剩下的幾百名流寇也投奔了李自成。
李自成假裝歡迎，暗中卻有意加害。羅汝才向李自成建議，不如讓張獻忠騷擾漢南，牽制官兵，李自成點頭應允。羅汝才於是分給張獻忠五百人，讓他東去，自己則帶人攻打新蔡。陝西總督傅宗龍與保定總督楊文岳率領總兵賀人龍、李國奇等人出關討賊，途中遇到流寇偷襲，賀人龍當即逃走，李國奇、楊文岳也相繼逃走，剩下傅宗龍孤軍奮戰。
被圍困八天後，傅宗龍彈盡糧絕，被流寇擒獲。流寇帶著傅宗龍攻打項城，大喊道：「我們是陝西總督的官兵，快開門迎接陝西總督！」傅宗龍也高聲大喊：「我是陝西總督傅宗龍，不幸落入賊寇手裡，左右都是流寇，不要被騙！」流寇氣急敗壞，抽出刀就打傅宗龍，傅宗龍栽倒在地，仍然厲聲罵賊，後來被流寇割下鼻子、耳朵，慘死城下。真是：
杲卿罵賊光唐史，
洪福詈奸報宋朝。
明季又傳傅總督，
沙場應共仰忠標。
李自成和張獻忠並無大才能，他們的隊伍主要由饑民組成，要是有良將，未必不能破賊。張獻忠屢次投降而沒有被誅殺，李自成屢敗卻沒有被除根，一誤在於陳奇瑜，二誤在於熊文燦，三誤在於楊嗣昌。當李自成和張獻忠再次橫行，襄陽失陷，物資足夠李自成支撐接下來的幾年戰爭，懷宗的手足都被砍掉，大明還有生存的機會嗎？