兩位太后冊立完後，接下來就是冊封皇后。
孫太后宮中原來有一名宮女名叫萬氏，小字貞兒，青州人，其父原本是本縣的掾吏，後來因爲犯法被發配戍邊。萬貞兒年僅四歲就被帶進宮裡做雜役，誰知十多年後，小雜役萬貞兒居然出落成了一個傾國傾城的女子，長得丰容盛鬋、花膚雪艷，廣頰修眉，秀慧如趙合德，身材如楊貴妃，尤其是這一點，在當時是最知名的。
孫太后喜歡萬貞兒的伶俐，於是召她入仁壽宮掌管衣飾一職。
憲宗小的時候去給孫太后請安，萬貞兒就在一旁扶襯著，和憲宗的關係相當親暱。憲宗被冊封爲太子後，萬貞兒正值青春年少，和憲宗依然往來密切，兩小無猜。
天順六年，孫太后駕崩，已經十四歲的憲宗，開始漸漸懂得了些人事，便將萬貞兒召到東宮服侍。萬貞兒這時候雖然已經三十多歲，但姿色猶在，並且還是處子之身，一點也不遜色於那些二十多歲的女人。之前因爲服侍英宗無門，她不免有些嘆惜，現在能夠服侍太子，自然使出渾身解數想勾搭上儲君。
當時憲宗情竇已開，再加上萬貞兒的挑逗，兩人如膠似漆，關係越來越密切，最後萬貞兒終於成功地把自己獻給了憲宗。一個是初嘗雲雨，努力鑽研，一個是久旱逢甘霖，盡情享受，相處倒也十分和諧。此後兩人相親相愛，幾乎每天都形影不離。頗似《紅樓夢》中的寶玉和襲人。但寶玉、襲人年齡相當，不足爲奇，然而萬貞兒的年紀幾乎是憲宗的兩倍，兩人居然也能盡情享樂，真是奇了。
英宗對這一切毫不知情，只知道太子漸漸大了，要爲他選妃。當下太監就奉旨選入十二名淑媛，經英宗親自挑選後，留下了三人在宮內，這三人一個姓王，一個姓吳，一個姓柏，都還沒有冊立。
英宗駕崩後，兩宮太后覺得憲宗已有十六歲，已經長大成人，一定要爲他冊立皇后做賢內助，於是就命司禮監牛玉慎重挑選。牛玉認爲先帝之前挑選的三個人中，尤屬吳氏最爲賢惠，可以成爲皇后的人選。太后隨後親自核實，見吳氏端莊大方，心裡非常滿意，便命欽天監和禮部準備相關事宜，擇日冊封吳氏爲皇后。
而憲宗迫於無奈，不得不答應了冊封一事。
後位定下來後，憲宗封萬貞兒爲貴妃，王氏、柏氏爲賢妃。萬貴妃雖然地位驟升，但她很不高興，因爲之前她一人專寵，現在突然多了幾個女人和她分享憲宗，怎麼能不惱呢？所以萬貴妃每天去見吳後的時候，總是擺出一副臭臉。吳皇后心裡雖然不舒服，但面上只得忍耐，忍了二十多天，吳皇后終於忍不住了，於是就開口訓斥了萬貴妃幾句。萬貴妃是什麼人？她是半句都說不得的人，自然要反脣相譏，甚至吳皇后說一句，她要說兩句。
吳皇后一時氣急，竟命宮女和太監將萬貴妃拖倒，自己取過杖來連打了萬貴妃幾下。
這樣的委屈萬貴妃怎麼受得了呢？她回到自己宮裡後，就一直不停地哭，湊巧憲宗來看望她，萬貴妃這下哭得更傷心了，弄得憲宗莫名其妙，急忙向前詢問原因。萬貴妃故意不說，由侍女稟報憲宗緣由，憲宗聽後頓時龍顏大怒，捲起袖子就要出門。萬貴妃見憲宗起身，知道他一定會去找皇后理論，如果任由他去，憲宗年輕氣盛，反而會鬧得不成樣子。
想到這裡，萬貴妃便搶先一步牽住憲宗的衣角，將他拉入房中假裝勸解。憲宗既懊恨吳皇后，更憐惜萬貴妃，他慢慢地替萬貴妃脫下衣服，見她雪白的肌膚上露出好幾條杖痕。
憲宗不由得大怒：「好一個潑辣貨，我要是連她都懲治不了，連皇帝都不做了！」
萬貴妃嗚咽著說：「陛下請息怒！臣妾年老色衰，不及皇后年輕，還請陛下命臣妾出宮，免得皇后看了礙眼。到時候皇后的氣消了，臣妾也不用遭這種罪了。」
憲宗安慰她說：「你不要這麼說，我明天就把她廢了。」
萬貴妃冷笑道：「冊封皇后是兩宮太后的旨意，陛下廢后，不怕兩位太后動氣嗎？」
憲宗信誓旦旦地說道：「你別擔心，我自有辦法。」萬貴妃這才不再說什麼。
憲宗隨即命內侍擺酒設宴，親自給萬貴妃斟酒讓她消氣。酒後兩人一起上龍牀，又是一番竊竊私語，無非就是關於廢后的計劃。談至深夜，兩人才一起入夢。
第二天，憲宗一起來就去稟報太后，說吳皇后喜怒無常，還喜歡歌舞，不足以母儀天下，一定要把她廢了才行。
錢太后聽了一言不發，周太后卻勸阻說：「剛做了一個月的夫妻就要廢后，太不成體統了。」
憲宗說：「太后如果不肯答應，兒臣情願不做皇帝。」
周太后沉吟了半晌，才說：「先帝在的時候曾打算選王氏爲皇后，我因爲聽司禮監牛玉說吳氏較爲賢惠，而且看她們兩人的相貌不相上下，所以才立了吳氏，誰知道她脾氣這麼沖呢！我的意見是，皇兒你能將就就將就，實在不合呢，就改立王氏吧。」
憲宗也不好再說什麼，只得應聲退出，轉身去告訴萬貴妃這個消息，萬貴妃卻不以爲然。
憲宗心想，姑且先廢了吳皇后，其他事情再從長計議，隨即便向禮部傳旨，宣布擇日廢后，禮部已經受萬貴妃囑託，沒有一個人諫阻，立即就開始起草詔書：
先帝爲朕簡求賢淑，已定王氏，育於別宮，待期成禮。太監牛玉，以複選進吳氏於太后前，始行冊立。禮成之後，朕見其舉動輕佻，禮度率略，德不稱位，因察其實，始知非預立者。用是不得已請命太后，廢吳氏退居別宮。牛玉私易先帝遺意，罪有應得，罰往孝陵種菜，以示薄儆。此諭！
詔書一下，吳皇后只好交出冊寶，退居西宮。
從此，萬貴妃就更加覬覦後位，她不斷慫恿憲宗到太后面前替自己說好話，憲宗正巧也有這個意思，就去替她說情，可太后嫌萬貴妃年齡太大，始終不答應。
轉眼間兩個月過去了，可後位還是空懸著，太后於是降旨催促憲宗趕快立王氏，憲宗無奈之下只好同意了。
好在皇后王氏性情柔婉，和萬貴妃倒也相安無事。
成化二年，萬貴妃生下一子，憲宗大喜，四次派遣中使去往各地，祈求山川諸神的保佑。
誰知不到一個月，萬貴妃的兒子就夭折了，從此萬貴妃再沒懷上孩子，她只一味妒忌其他的嬪妃，不讓憲宗臨幸她們。憲宗也曾偷偷摸摸地臨幸過幾次，好幾次都有妃嬪受孕，但後來都被萬貴妃察覺，設法打掉了。
憲宗不但不恨萬貴妃，反而竭力討好她。萬貴妃喜歡的人，一律重用，萬貴妃討厭的人，全部將其貶斥。萬貴妃的父親萬貴被封爲都督同知，弟弟萬通被封爲錦衣衛都指揮使，還有眉州人萬安，他和萬貴妃本不是同族，卻賄通內使，向萬貴妃囑託致意，大獻殷勤，自稱是萬貴妃的侄子。萬貴妃將此轉達給憲宗，並幫萬安說了幾句好話，於是萬安得了禮部侍郎的職位，入內閣辦事。
成化四年正月，憲宗命人在元宵節舉辦燈會，他要帶萬貴妃一起遊玩。
翰林院編修章懋、黃仲昭和檢討莊泉一起上奏諫阻，憲宗不但不聽，還將三人降職處理。當時章懋等三人和修撰羅綸一起被稱爲翰林四諫。
羅綸出名是因爲大學士李賢。羅倫進士及第兩個月後，大學士李賢服喪未滿就奉命回朝，羅倫勸阻他不要帶孝復職，李賢不聽。羅倫於是上奏極力批評他的恩師李賢，這件事震驚朝野，羅綸也因此得罪了李賢，被降職調任福建市舶司副提舉。直到李賢死去，大學士商輅上奏舉薦他，羅綸才得以官復原職，改任南京。
李賢是三朝元老，被稱爲碩輔，但他的名譽因爲羅綸一事有所損害，而羅綸也因此成名。
宮裡的太監梁芳、韋興、錢能、覃勤、王敬、鄭忠、汪直等人，以孝敬萬貴妃爲藉口，在宮外騷擾百姓，搜刮民脂。民間因而怨聲載道，就連憲宗也有所耳聞，但他受萬貴妃管治著，絲毫不敢過問這件事。梁芳、韋興等人，還借著爲萬貴妃祈福的名義，召集番僧修建祠廟，動用的庫藏不計其數，這些憲宗都不曾禁止，只要萬貴妃滿意了，那些人做什麼都行。
萬貴妃年近四十，憲宗依然對她萬分寵溺，不得不說萬貴妃十分厲害。
後來慈懿皇太后錢氏駕崩，周太后想爲她另造陵寢，不讓她和英宗合葬，萬貴妃爲了迎合周太后的意思，勸憲宗按母后的意思去辦，憲宗心裡有些遲疑，就召來羣臣商議。
彭時首先上奏說：「合葬裕陵已經是慣例了，何必另議？」
憲宗說：「朕豈會不知道這個？但母后的旨意是這樣，我有什麼辦法？」
彭時說：「皇上對兩宮太后都應當孝敬，祔葬有什麼問題呢？」
商輅和學士劉定之等人，也紛紛附和道：「皇上遵從禮節才是大孝，況且先帝的意思也是這樣。現在可以將慈懿皇太后的棺木放置在先帝左側，留下右側虛位以待，不就兩全其美了嗎？」憲宗略微點了點頭，隨即就宣布了退朝。
第二天聖旨依然未下，彭時再一次上奏道：
大行皇太后祔位中宮，陛下既尊之爲慈懿皇太后，在先帝伉儷之情，與陛下母子之義，俱炳然矣。今復以祔葬之禮，反多異議。是必皇太后千秋之後，當與先帝並尊陵廟，唯恐二後同配，非本朝制耳。夫有二太后，自今日始，則並祔陵廟，亦當自今日始。且前代一帝二後，其並配祔者，未易悉數。即如漢文帝尊薄太后，雖呂后得罪宗社，尚得與長陵同葬。宋仁宗尊李宸妃，雖章獻劉後無子，猶得與真宗同祭太廟。何則？並尊不相格也。今陛下純孝，遠邁前代，而祔葬一節，反出漢文、宋仁下，臣未之信。且慈懿既祔，則皇太后千秋之後，正足驗兩宮雍穆，在生前既共所尊，而身後更同其享，此後嗣觀型所由起也。今若陵廟之制未合，則有乖前美，貽譏來葉矣。伏乞皇上採擇施行！
憲宗看了這封奏章，又召來禮部開會。
禮部尚書姚廷夔和其他衆臣總計九十九人，全都與彭時持一樣的意見。
憲宗對羣臣說：「悖禮是不孝，不聽母命也是不孝，你們爲朕想想辦法。」羣臣堅持原來的意見，姚廷夔還率百官跪在文華門候旨。衆人從巳時等到申時，憲宗依然沒有降旨，只傳令百官暫時退下。
百官跪在地上大哭說：「陛下若不下旨，臣等不敢告退。」
大臣哭諫就是從這裡開始的。
商輅、劉定之等人，又入內勸憲宗降旨，憲宗方才答應照大臣們的意思去辦，羣臣於是齊聲高呼萬歲，依次退下。
成化五年，柏賢妃生下一個兒子，取名祐極。成化六年，紀淑妃也生下一個兒子，這個孩子就是後來的孝宗。
但孝宗以前默默無聞，只因爲憲宗根本不知道他的出生。
原來，紀淑妃是賀縣人，不但貌美如花，而且聰敏過人。成化三年，西南蠻部作亂，襄城伯李瑾和尚書程信等人，前往征討，先後焚毀蠻寨兩千座，俘獲了很多人，其中就有紀淑妃，她被俘到京城，發配入掖庭幹活。王皇后見她秀外慧中，就親自教她文字，命她管理內藏。
後來，憲宗有一次偶然臨幸內藏，正好碰上紀淑妃值班，憲宗就問她內藏的數目，紀淑妃口齒伶俐，對答如流，憲宗龍心大悅，便與她在她的寢榻上，上演了一出龍鳳合串，雨露恩濃，熊羆夢葉。
過了幾個月，紀淑妃的肚子居然鼓了起來，萬貴妃知道後，派侍婢去打探，幸而那個侍婢很有良心，知而不報，只告訴萬貴妃說，紀淑妃肚子變大是因爲得了腫脹病。萬貴妃半信半疑，就讓紀淑妃退出內藏，住在安樂堂。
十月懷胎後，紀淑妃生下一個男孩，她知道自己沒法撫養這個孩子，只好咬咬牙把孩子抱出去，交給門監張敏讓他拿去溺死。
張敏驚訝地說：「皇上沒有子嗣，怎麼能輕易拋棄骨肉？」
張敏將孩子藏入密室，只拿些蜂蜜花粉暗地裡餵養。萬貴妃曾經派人前去查探，但始終不見有什麼動靜，也只好作罷。
幸好廢后吳氏被貶居在西宮，西宮和安樂堂隔得很近，所以，吳氏很快就知道了此事，於是就每天往來哺育，嬰兒的性命方才得以保住。
憲宗全然不知這一切，他只知道自己有一個皇子名叫祐極。祐極兩歲的時候，憲宗立他爲皇太子。誰知到了第二年二月，皇太子忽然患病，而且病勢兇猛，什麼藥都不管用。只過了一天一夜，皇太子就夭折了。宮裡的太監宮女都覺得這件事有些蹊蹺，暗暗查訪，果然發現是萬貴妃下的毒手。
但萬貴妃寵冠六宮，誰敢在太歲頭上動土？大家只好置若罔聞，明哲保身。
時間過得飛快，轉眼就到了成化十一年。
憲宗因爲處處受制於萬貴妃，時常悶悶不樂，再加上思念死去的太子，更加覺得抑鬱寡歡。
一天，憲宗召太監張敏給自己梳頭，忽然看見鏡子裡的自己已經有了白髮，不覺憂愁起來，嘆息著說：「朕都已經老了，還沒有子嗣，這可如何是好呢？」
張敏聽了，跪下磕了一個頭，說：「萬歲爺已經有兒子了。」
憲宗愕然地說：「朕的兒子已經死了，哪裡還有子嗣？」
張敏又叩了一個頭，說：「奴才的話一出，恐怕性命就不保了，只要萬歲爺爲皇子做主，奴才死而無憾。」
此時站在一旁的司禮監懷恩也跪下，說：「張敏說的不假。皇子被撫養在西宮，現在已經六歲了。因爲擔心遭到毒手，所以才不敢上報。」
憲宗大喜過望，下令立馬擺駕西宮，派張敏等人，去安樂堂迎接皇子。
紀淑妃抱著兒子大哭，說：「我兒這一去，我的性命就難保了。孩子，你在這裡六年，今日一去，看見穿黃袍有鬍鬚的，就是你的父親，你上去拜見就是了。」
說著，紀淑妃爲兒子換上一件小紅袍，抱上小車，命張敏等人護送前去。
到了西宮的台階前面，那孩子竟然自己從車裡下來，撲到了憲宗的懷裡。憲宗把他抱到膝上看了好久，不禁悲喜交集，流著淚說：「像我！像我！的確是我的兒子！」張敏隨即將紀淑妃被臨幸的年月，以及孩子出生時的情形詳細地向憲宗描述了一遍。
憲宗接著召見了紀淑妃，握著她的手痛哭了一場。然後，憲宗一面命司禮監懷恩去通知內閣，內閣大臣無不歡欣雀躍；一面命禮部爲孩子取名，禮部爲他取名叫祐樘，接著憲宗又冊封紀氏爲淑妃。
大學士商輅擔心祐樘重蹈太子祐極的覆轍，但又不便明說，只好和同僚商議，寫了一封奏摺，呈將上去，大意是：「皇子聰明機靈，是國家的未來，更受貴妃保護，視若己出。但外面有人紛紛議論說，皇子和母親很久都不能相見，不利於成長，應該讓他們母子朝夕相處，一切撫育的事宜仍由貴妃主持。」憲宗准奏，將紀淑妃移居到永壽宮，並時常召見她，一起把酒言歡。
此後宮內的妃嬪稍稍放大了膽子，被寵幸懷孕和誕下皇子的消息接二連三地傳來。
先是邵宸妃生下兒子祐杭，張德妃生下兒子祐檳，接著，姚安妃、楊恭妃、潘端妃、王敬妃等人也陸續生下男孩，宮中一片添丁的歡樂，只有萬貴妃滿懷痛苦，早晚哭泣。後來她終於忍無可忍，又用藥死太子的手段殺害了紀淑妃。
有人說紀淑妃是被逼自縊的，有人說是萬貴妃派人勒死的，總之確鑿無疑的是，紀淑妃是被萬貴妃害死的。太監張敏聽說紀淑妃暴斃，知道自己也活不長了，於是祈禱上蒼保佑皇子祐樘平安健康，然後吞金自殺了。
真是：
禍成燕啄帝孫殘，
雛子分離母骨寒。
瓜熟不堪經再摘，
存兒幸有一中官。
三十多歲仍然寵冠後宮，權傾朝野，真不知萬貴妃會使什麼祕法。她又陰險又狡猾，又貪心妒忌心又重，天生是來擾亂明朝後宮的，雖然這是明朝的氣數，但憲宗也太不明事理了。柏賢妃的兒子祐極中毒身亡，紀淑妃的兒子祐樘六歲了才敢讓憲宗知道，後宮裡真是吃人的地方。好在萬貴妃並沒有用呂后的手段來對付後宮妃嬪，否則後宮必定要多許多人彘不可。這真是憲宗的大幸。