趙雲引五百軍士終日無事，只去城外射箭走馬。到了年終，趙雲猛然想起諸葛亮吩咐，便拆開第二個錦囊。看過妙計，即到府中見劉備。趙雲假作驚慌道：「孔明派人來報，說曹操爲報赤壁之仇，起精兵五十萬，殺奔荊州，請主公即回。」劉備道：「必須與夫人商議。」劉備見了夫人，暗暗垂淚。孫夫人問過情形，便道：「我既然做了您的妻子，不管到哪裡，都要相隨。」劉備怕國太與孫權阻攔，便與夫人商定：大年初一時假託到江邊祭祖，乘機回荊州。
到了初一，劉備與夫人拜別國太，瞞著孫權，離了南徐。當日孫權酒醉，直到次日天明方醒。得知走了劉備，孫權急令陳武、潘璋帶兵馬去追。二人才走，孫權怕陳、潘二人追不回劉備，便取下佩劍，讓蔣欽、周泰帶上此劍去追殺劉備與孫夫人。
劉備見後面塵土飛揚，知道有人來追，便命趙雲準備抵擋。繞過一個山腳，一彪軍馬攔住去路。當先兩員大將徐盛、丁奉厲聲叫道：「劉備早早下馬受縛！我奉都督將令，在此等候多時！」原來周瑜怕劉備走脫，早讓二人紮營等候。
趙雲見情勢危急，急忙打開第三個錦囊。劉備看了，忙到車前哭道：「當日吳侯與周瑜同謀，將夫人嫁與劉備，實在不是爲了夫人，只是想用夫人做釣餌，將劉備困在東吳，然後乘機奪取荊州，殺了劉備。劉備不辭萬死來東吳，是知道夫人胸襟過人，定能體諒劉備的苦衷。如今吳侯追兵在後，周瑜人馬在前，如果夫人不能救我，劉備只好死於夫人車前！」
孫夫人一聽，大怒道：「我哥哥既然不把我當做親人，我也不想再回去見他！」於是捲起車簾，對徐盛、丁奉二人喝道：「你二人想造反嗎？」二人慌忙丟了兵器跪下，說是都督將令難違。孫夫人道：「周瑜殺得你等，我便殺不得周瑜？」把周瑜大罵一場，喝令推車前進。二人不敢違拗，只得放條大路讓劉備過去。
走不到五六里，陳武、潘璋一起趕到。徐盛、丁奉說了剛才的情形，陳武、潘璋道：「你們不該放他過去。我二人奉吳侯旨意，特來捉他回去。」於是四將合兵一處，繼續趕來。
劉備見後面喊聲大起，忙與夫人商議。孫夫人請劉備先走，自己與趙雲對付。趙雲將士卒擺開，勒馬立於車邊。
四將見了孫夫人，只得下馬。孫夫人問道：「陳武、潘璋，你們來幹什麼？」二人答道：「奉主公之命，請夫人與玄德回去。」
孫夫人厲聲斥責道：「都是你們這夥人離間我們兄妹！我和皇叔回荊州，已稟告母親，又不是私奔，便是我哥哥親自來，也須以禮相待。你們難道想害我嗎？」四人面面相覷，尋思道：「他們一萬年也是兄妹。再說有國太做主，吳侯又是孝子，將來翻過臉來，又是我們不是，不如做個人情。」他們見劉備不在軍中，又見趙雲怒目而立準備廝殺，只得退開。
四將正不知如何回報，忽見蔣欽、周泰領兵追來。蔣欽道：「吳侯怕你們不敢拿他，讓我們帶了他的佩劍，先殺他妹妹，再殺劉備。」徐盛道：「只怕都已到江邊了。」蔣欽便讓徐、丁二人飛報周瑜，其餘人等在旱路上追趕。
劉備到了江邊，只見諸葛亮已引二十隻船等候，便急忙上船。蔣欽追到岸邊，船已開遠。忽然江面喊聲大作，原來是周瑜帶水軍追來。諸葛亮便讓船開到北岸，上岸趕路。周瑜趕到江邊，也上岸追趕。眼看就要趕上，忽然一聲鼓響，一彪軍馬殺出，爲首大將乃是關雲長。周瑜驚慌失措，撥馬便走。正奔走間，左邊黃忠、右邊魏延一齊殺出，吳軍大敗。周瑜急忙上了戰船，岸上軍士齊聲喊道：「周郎妙計安天下，賠了夫人又折兵！」周瑜怒道：「再登岸決一死戰！」黃蓋、韓當盡力勸阻。周瑜想：「我計策不成，有何面目去見吳侯！」當下大叫一聲，箭瘡迸裂，倒在船上。衆將急忙救起，卻已經不省人事。
孫權得報，不勝憤怒，派魯肅去討還荊州。魯肅來到荊州，諸葛亮說：「益州劉璋是我主公之弟，不忍去取。」魯肅無奈返回，周瑜又生一計，讓魯肅再去荊州。魯肅入見，禮畢，說：「吳候願派兵替皇叔收取西川，換回荊州。但軍馬經過時，望應些錢糧。」諸葛亮點頭道：「難得吳侯好心。」劉備也連忙稱謝。魯肅一走，諸葛亮道：「這是『假途滅虢』之計：等主公出城勞軍，乘機拿下，殺入城來。」於是，喚來趙雲等人，吩咐如此如此。
魯肅回報周瑜，說劉備、諸葛亮都很歡喜。周瑜大笑道：「原來這番也中我計了！」於是安排人員，進軍荊州。到了荊州城下，並不見動靜。周瑜命軍士叫門，只聽一聲梆子響，城上軍士豎起刀槍，趙雲在城上大聲道：「軍師已知都督『假途滅虢』之計，留趙雲在此等候都督。」周瑜聽了，只得回兵。探馬來報：「關羽、張飛、黃忠、魏延分四路殺來，不知有多少人馬，喊聲震動百餘里，都說要捉周瑜。」周瑜聽了大叫一聲，箭瘡復裂，墜於馬下。
衆將救周瑜回柴桑。忽然有人送來諸葛亮書信一封，信中故意勸周瑜不可去取西川。周瑜看了，長嘆一聲，喚左右取紙筆寫了遺表給孫權，推薦魯肅繼任；又召集衆將囑咐道：「我非不想盡忠報國，怎奈天命已絕……望你等繼續盡力輔佐吳侯，以成大業。」說罷昏了過去，一會兒又慢慢醒來，仰天長嘆：「既生瑜，何生亮！」連叫數聲而亡，終年三十六歲。
孫權接到周瑜遺表看畢大哭，哀傷不已。就按周瑜舉薦任魯肅爲都督，一面給周瑜發喪。
諸葛亮得知周瑜死訊，帶領趙雲前往弔喪。劉備怕東吳將士加害諸葛亮。諸葛亮道：「周瑜在時，亮猶不懼，現在周瑜已死，還怕什麼？」諸葛亮到了柴桑，魯肅以禮接待。東吳衆將皆想殺諸葛亮，只是見趙雲帶劍相隨，不敢下手。諸葛亮跪在周瑜靈前，讀完祭文，放聲大哭。魯肅等人見他如此悲痛，都想：「孔明情深，是公瑾自己量窄。」
諸葛亮辭別魯肅，正要上船。一人拉住他大笑道：「你氣死周郎，又來弔喪，豈不是明欺東吳無人嗎？」諸葛亮一看，原來是龐統，也大笑起來。諸葛亮道：「我料孫權必不能重用先生。若不如意，可來荊州共扶玄德。」龐統應允。
不久，龐統果然來投劉備，做了副軍師。