卻說張誠搜刮完張居正家後，回京復命，御史丁此呂此時又追奏彈劾侍郎高啓愚，說他的主試題「舜亦以命禹」五字，實際上是勸張居正登上皇位。神宗看到這封奏摺後，將它頒示內閣，申時行看後勃然大怒：「這個丁此呂是什麼居心！居然陷人於大逆不道，我要是再緘默不言，朝廷還有安寧之日嗎？」
當下，申時行立即上奏反駁丁此呂的觀點，尚書楊巍，又請求神宗將丁此呂貶斥，兩人的行爲頓時惹怒了言官，於是紛紛上奏說申時行與楊巍堵塞言路。
御史王植、江東之也上奏彈劾兩人，神宗爲了罷免高啓愚，留下了丁此呂。
申時行和楊巍爲了表示抗議，同時上奏請求辭官，大學士余有丁說內閣大臣關係到國體，不應該爲了一個丁此呂就辭退申時行和楊巍，許國尤也上奏表示憤懣不平。神宗只好又將丁此呂外調。
可王植、江東之始終不服申時行，於是力薦前掌院學士王錫爵入內閣。王錫爵之前因爲忤逆了張居正被奪官回鄉，後因朝廷公卿力推，神宗又重新起用了他，封他爲禮部尚書，兼文淵閣大學士。不久又因日講官王家屏陳奏真摯，表現良好，神宗特地提拔他爲吏部侍郎，兼東閣大學士。
王錫爵和王家屏兩人相繼進入內閣，言官都盼望著他們早日受寵，得權抵制申時行。誰知王錫爵卻和申時行和好了，兩人互相倚助，令全體御史都大失所望。
萬曆十四年正月，鄭妃生下一個兒子，取名朱常洵，神宗立即晉封鄭妃爲貴妃。大學士申時行等人認爲長子朱常洛今年已經五歲了，生母恭妃卻不曾被加封，而鄭妃剛生下皇子就被晉封，足以見得鄭妃專寵，將來必定會有廢長立幼的事情發生，因此聯名上奏請神宗冊立太子。現轉述如下：
臣等聞早建太子，所以尊宗廟，重社稷也。自元子誕生，五年於茲矣，即今麟趾螽斯，方興未艾，正名定分，宜在於茲。祖宗朝立皇太子，英宗以二歲，孝宗以六歲，武宗以一歲，成憲具在。惟陛下以今春月吉，敕下禮部早建儲位，以慰億兆人之望，則不勝幸甚！
神宗看完奏摺，立即提筆批示說：「皇子們都還小，過兩三年再冊立也不遲。」批覆剛剛發下，戶科給事中姜應麟和吏部員外郎沈璟就上奏抗議道：
竊聞禮貴別嫌，事當慎始。貴妃所生陛下第三子，神宗第二子常漵，生一歲而殤。猶亞位中宮，恭妃誕育元嗣，翻令居下，揆之倫理則不順，質之人心則不安，傳之天下萬世則不正，請收回成命，先封恭妃爲皇貴妃，而後及於鄭妃，則禮既不違，情亦不廢。陛下誠欲正名定分，別嫌明微，莫若俯從閣臣之請，冊立元嗣爲東宮，以定天下之本，則臣民之望慰，宗社之慶具矣。
誰知奏摺剛剛遞上，神宗看了兩眼就扔到了地上，勃然大怒道：「朕冊封鄭貴妃難道是爲立儲？這些大臣怎麼能妄自誹謗朕呢？」
神宗當下降下手諭：「鄭貴妃辛勤侍奉，理應加封。立儲一事自然按照長幼順序，姜應麟任意誹謗朕，立即發配充軍！沈璟也降職外調。」申時行、王錫爵等人接到手諭，又入朝面聖，想減輕姜應麟的罪名。
神宗不高興地說：「朕將他降職並非是爲了冊封一事，朕是恨他無故推測，懷疑朕想廢長立幼。我朝立儲一事自有成法，要不是怕私論壞了大事，朕也不想如此。」既然不敢，爲什麼不直接立長子？
申時行等人不好再說什麼，只好一一退出，姜應麟隨即被貶爲廣昌典史，沈璟也被降職外調。
繼而，刑部主事孫如法又上奏說：「恭妃生下長子五年，一直未得到晉封，鄭妃一生下皇子，立即被冊封爲貴妃，因爲陛下處理不當，難怪中外會起疑。」神宗看到後又動了怒，將孫如法貶爲朝陽典史。
御史孫維城、楊紹程等人不肯罷休，接著上奏請求神宗立儲，統統都被神宗褫奪俸祿，以示懲罰。等到禮部侍郎沈鯉上奏請求冊封恭妃的時候，神宗著實不耐煩了起來，只好召申時行入內，問他道：「朕的本意並不是廢長立幼，爲什麼朝廷總是議論紛紛，屢次來煩朕？」
申時行說：「陛下內心公正，臣相當佩服。只要陛下馬上下詔，說明立儲之後自然會加封恭妃，並讓大臣們只要管好自己分內的事情就可以了。到時候議論自然會慢慢平息。」申時行說這話明顯是在迎合神宗，和他的初衷大不相符。
神宗聽後點了點頭，隨即下旨命人頒發詔書。
詔書一下，言官的反應更加激烈，於是你上一本奏摺，我上一本奏摺，都是指斥宮闈，攻擊朝政的。神宗對此一概置之不理，那些奏摺也全都被扔進了廢紙簍。
不久鄭貴妃的父親鄭承憲爲父請封，神宗本想效仿永年伯王禕的故例，封鄭貴妃的祖父爲伯爵，但禮部以歷代貴妃中沒有祖父封伯爲由拒絕了，只給紋銀五百兩做修葺墳墓之用。
說起鄭貴妃，其實在鄭貴妃入宮前，還有一段故事呢！
據說鄭貴妃的父親鄭承憲因爲家裡貧苦，曾將女兒許配給某個孝廉做妾。臨別的時候，鄭貴妃父女倆抱頭痛哭，好不淒涼。這位孝廉向來心地仁厚，看到這種情景也於心不忍，便將這樁婚事退掉了，而且沒有要回聘禮。鄭氏感激之下，脫下一隻鞋子送給了這位孝廉，並向他發誓有朝一日，一定會來報他的恩。
後來鄭貴妃入宮，大受神宗寵愛，她想起以前的事情，還是久久不能忘懷。但是這位孝廉的名字鄭貴妃已經忘記了，只有當時穿的那雙鞋還剩下一隻，便命小太監拿著鞋子去市集上賣。因爲要價太高，一年後，那隻鞋子也沒有賣出去，不過京城中的人都知道了這只要價很高的鞋子。
那位孝廉也聽說了這隻鞋子的事情，就帶著另外一隻鞋子去找小太監賣鞋的地方。找到後，孝廉從袖子裡拿出自己那隻鞋子一比對，果然和小太監手裡的那只是一對。小太監問明了孝廉的姓氏，將他留在京城住下，並立刻將此事報告了鄭貴妃。
鄭貴妃哭著向神宗訴說了這段往事，她說：「當初要不是有這位孝廉，臣妾哪有機會服侍陛下？」神宗聽後，也爲之動容，當即令小太監通知那位孝廉，令他赴吏部應選，隨即就將他提拔爲縣令，沒過幾年，那位孝廉就官至鹽運使。這也是一種軼聞，我隨筆錄述，作爲讀者諸君趣談，此外毋庸細敘。
單說鄭貴妃本就備受恩寵，現在又生下一個皇子，心中所想，無非就是想讓神宗立自己的兒子爲儲君，日後自己做太后，那樣的話就和李太后一樣了。
有時神宗留宿在鄭貴妃宮裡，鄭貴妃免不了趁機要求神宗立自己的兒子朱常洵爲太子。神宗忙著和鄭貴妃花前月下，哪兒敢忤逆鄭貴妃，自然就含含糊糊地答應了。等到神宗出了西宮，想到自己廢長立幼，大臣們肯定會反對，就又左右爲難了起來，只好將立儲一事暫時擱置。
偏偏禮科都給事王三餘，御史何倬、鍾化民、王慎德又接連上奏請求神宗立儲，山西道御史除登雲居然還彈劾鄭貴妃的父親鄭宗憲驕橫霸道，目中無人。神宗看到這種奏摺，一般都是瞟兩三行就放到一邊，一個字也不批覆。
一天，神宗服侍李太后用膳，李太后問他說：「朝廷大臣屢次請求立儲，你爲什麼不立長子？」
神宗說：「他是都人生的，身份低微，不好冊立啊。」
李太后忽然大怒道：「你難道不是都人生的？」說完，太后扔下筷子就要起身。
神宗慌忙跪下認錯，直到李太后漸漸息怒才敢起來。
原來，宮內一般都稱宮娥爲都人，李太后也是由都人得寵，所以才對神宗的話這麼生氣。神宗出了慈寧宮，轉入坤寧宮和王皇后談及立儲之事，王皇后也委婉地勸解了一陣。
王皇后端莊賢淑，善於侍奉兩宮太后，鄭貴妃雖然寵冠後宮，王皇后也從不與她計較，所以神宗對王皇后沒有絲毫芥蒂。這次王皇后幫忙安撫太后，神宗也頗爲感動。
萬曆十八年正月，長子朱常洛年滿九歲。
神宗親自來到毓德宮召見申時行、許國、王錫爵、王家屏等人，正式商議立儲的事宜。申時行等人一致認爲應該冊立長子。
神宗說：「朕雖然沒有嫡子，但長幼有序，朕豈會不知道這個道理？但長子還小，是不是再等一段時間？」
申時行等人請求神宗說：「長子今年已經九歲了，正是需要教化的時候。」神宗點頭稱是，申時行等人這才叩頭退出。
可才剛出了宮門，司禮監忽然追上來攔住了衆人，說：「皇上已經宣皇子們入宮，請先生們一見。」申時行等人只好又返回宮中。
等到長子朱常洛和三皇子朱常洵到來，神宗召過長子朱常洛，讓他站在御榻右邊，面向各位大臣，並問申時行等人說：「你們看這孩子的相貌如何？」
申時行等人擡頭看了片刻，齊聲上奏道：「皇上的長子一表人才，威儀非凡，足以見得陛下福澤綿長。」
神宗欣然說道：「這都是祖宗的恩德，朕怎麼敢當？」
申時行說：「長子漸漸大了，也到了該讀書的時候了。」
王錫爵說：「皇上之前還是太子的時候，六歲就能讀書了，長子讀書已經有些晚了呢。」
神宗說：「朕五歲就能讀書了。」說著，神宗又指著三皇子說：「這孩子也五歲了，還離不開乳娘呢！」又用手把長子引到膝前，摸著他的頭嘆惜。
申時行等人又叩頭說：「這樣一塊璞玉，陛下何不早些琢磨，讓他成器呢？」
神宗說：「朕知道了。」申時行等人方才告退。
不料這事又被鄭貴妃知道了，於是鄭貴妃對神宗又是撒嬌又是嗔怪，弄得神宗無可奈何，只好低聲下氣地求她息怒。鄭貴妃趁機要挾神宗，帶著神宗來到大高元殿，讓神宗在神明面前發下密誓，約定將來一定立朱常洵爲太子。又由神宗親筆寫下誓言，將它封在玉盒中，授予鄭貴妃。鄭貴妃方才轉怒爲喜，自此，越發盡力侍奉神宗。
神宗已經墜入情網不能自拔，整天待在西宮沉迷於酒色，還罷免了每天的講課和升授官的面謝。每至日上三竿，大臣們都已經等待多時了，還不見神宗出來。這就罷了，有時候神宗竟派太監傳旨，說自己聖體欠安，下旨免朝。甚至連郊外祭祀這樣的大典都要官員代替，自己懶得出宮。
大理評事雒於仁見狀，上奏直指神宗的過失：
臣備官歲余，僅朝見陛下者三，此外惟聞聖體違和，一切傳免，郊祀廟享遣官代行，政事不親，講筵久輟，臣知陛下之疾，所以致之者有由也。臣聞嗜酒則腐腸，戀色則伐性，貪財則喪志，尚氣則戕生。陛下八珍在御，觴酌是耽，卜晝不足，繼以長夜，此其病在嗜酒也。寵十俊以啓幸門，時有十小閹被寵，謂之十俊。溺鄭妃靡言不聽，忠謀擯斥，儲位久虛，此其病在戀色也。傳索帑金，括取幣帛，甚且掠問宦官，有獻則已，無則譴怒，此其病在貪財也。今日搒宮女，明日搒中官，罪狀未明，立斃杖下，又宿怨藏怒於直臣，如姜應麟、孫如法輩，一詘不申，賜環無日，此其病在尚氣也。四者之病，膠繞身心，豈藥石所能治？故臣敢以四箴獻陛下。肯用臣言，即立誅臣身，臣雖死猶生矣。
神宗看到奏摺當然大怒，差點就把雒於仁給殺了，幸好申時行在一旁勸解，神宗才只將他削職爲民。後來吏部尚書宋纁、禮部尚書于慎行等人又聯名上奏請求立儲，都被神宗指斥，並奪去俸祿，以示懲罰。大學士王錫爵素來剛直，認爲立儲是國之根本，只要儲君一日不立，國本即一日未定，準備和內閣六部衆大臣一起再次上奏，並和申時行商議。申時行覺得神宗既然說過會冊立長子，不過推遲一兩年，現在不如暫緩立儲一事。
王錫爵開始還勉強忍耐著，後來實在忍不住了，不顧一切地上奏神宗，請長子讀書，並錄用言官姜應麟等人。王錫爵說得非常懇切，但神宗還是不爲所動。王錫爵索性直接申請立儲，神宗仍然不予答覆。王錫爵自覺無用，只好以母親老了需要照顧，上奏請求回鄉，沒想到神宗竟同意了。
不久，申時行等人再次上奏請求冊立東宮，神宗終於應允，下旨於萬曆二十年春舉行冊立大典。
到了萬曆十九年冬季，工部主事張有德請神宗預備立儲事宜，遭到了神宗的斥責，神宗褫奪了他的俸祿，以示懲罰。適逢申時行因病告假，許國對王家屏說道：「小臣都留心國本，不顧自身安危，上奏力請建儲，難道我們這些大臣，就這樣沉默下去嗎？」
隨即，便倉促擬定奏摺，竟不等與申時行商議，即將他名銜首列。神宗認爲自己畢竟有言在先，不能反悔，似乎有了立長子爲儲君的意思。
可那鄭貴妃寵冠六宮，所有的內外政務，哪一件她不知道？當下帶著玉盒去找神宗，跪在他面前嗚嗚咽咽地哭了起來。
鄭貴妃邊哭邊說：「皇兒朱常洵從小就沒有福氣，情願讓位給長子。從前的誓約就此取消吧！」神宗明知鄭貴妃是有心刁難自己，但是自己以前親筆寫下的誓言，現在看都筆墨未乾呢！況且鄭貴妃哭得梨花帶雨，那模樣就是鐵石心腸也要被她融化的。
神宗扶著鄭貴妃的玉手，讓她起身，一面爲她拭淚，一面好言安慰。神宗稀里糊塗地說了一大堆話，最後還是決定遵從誓言，不再理會內閣大臣的抗議。巧的是申時行這時上奏說，許國等人的奏摺中將自己的名字擺在了第一個，但臣當時因病告假，完全不知道有此事。神宗於是順風使舵，將許國等人的奏摺和申時行的奏摺一併頒發了出來，意在諷斥許國等人，讓他們自行改過。
給事中羅大紘遞上彈劾申時行的奏摺，說申時行迎合聖意，爲的是維持寵信，表面上答應大臣們請求立儲，暗地裡卻爲自己撇清，實在是陽奉陰違。中書舍人黃正賓也上奏痛罵申時行，結果神宗下旨削去羅大紘的官職，並杖責黃正賓，將他革職爲民。許國、王家屏又要挾神宗說不立儲就辭官，神宗下旨斥責許國，說他身爲大臣，不應該和小臣勾結，勒令他罷官回鄉。
許國一離去，輿論更是一邊倒，紛紛指責申時行。申時行不得已，只好請求去職，神宗一再挽留，直到申時行第三次乞歸，並舉薦了趙志皋、張位等人代替自己，神宗方才恩准。申時行離開後，神宗任命趙志皋爲禮部尚書、張位爲吏部侍郎，兼東閣大學士，入內閣參與機務。
萬曆二十年，禮科給事中李獻可見神宗還沒有立儲的意思，就請神宗先讓長子讀書。沒想到李獻可忙中出錯，在奏摺里誤寫了弘治年號，神宗覺察後，立馬批評李獻可侮辱君主，將他貶斥外調。王家屏、孟養浩等人上奏營救，神宗命錦衣衛杖責孟養浩一百下，並革去他的官職，其他人也全部被貶斥。
王家屏知道神宗沒有立長子的意思，隨即辭官回鄉。吏部郎中顧憲成、章嘉楨等人上奏挽留，神宗討厭他們多嘴，順手削去顧憲成的官職，貶章嘉楨爲羅定州州判。
顧憲成是無錫人，在他老家有一間東林書院，是宋朝時候的楊時講道的地方，顧憲成和弟弟顧允成集資重新修築了此處。顧憲成被罷官後，邀請和自己志同道合的高攀龍、錢一本、薛敷教、史孟麟、于孔兼等人來院中講學，往往針砭時政，評價人物，朝中也有不少大臣和他們遙相呼應。後來顧憲成等人被朝廷稱爲「東林黨」，最後和大明江山一起同歸於盡了。真是：
盛世寧無吁咈時，
盈廷交鬨總非宜。
才知王道泯偏黨，
清議紛滋世愈衰。
立嫡長子本是古禮，沒有嫡長子就立長子，這也是常情。神宗寵溺鄭貴妃，想廢長立幼，朝廷大臣據理力爭當然沒錯，但要說儲位一定，國本就定下來了的話，未免有些誇大其詞。堯帝是弟弟，後人都稱他是賢君，卻沒有人指責他占了哥哥的帝位。選擇賢人爲儲君，是有利於社稷有利於百姓的上上策，何必非要拘泥於長子？朝臣屢次請求立儲，導致神宗心生抗拒，甚至連教長子讀書的請求也被駁斥，神宗固然有過失。但大臣們不懂得退步，只是意氣相爭，未免也是一大過錯。