卻說世宗即位後不過六天，便下詔商議興獻王的尊號。興獻王朱厚杬是憲宗的第二個兒子，孝宗時被分封到湖北安陸州。正德二年秋天，世宗朱厚熜出生，正德十四年，興獻王去世，朱厚熜身爲長子，開始著手處理當地事務。三年後服喪期滿，朱厚熜繼承了父親的爵位。
就在這時候，朝廷派人來接朱厚熜入宮做皇帝，朱厚熜接旨後來到陵園和父親辭行，然後和生母蔣妃拜別。臨行時，朱厚熜命駱安等人傳令給要經過的地方，讓他們接待的時候一切從簡，不得過於奢侈。
入宮後，除了照例大赦天下外，世宗還將正德年間那些冒功領賞的人全部革職，所有的弊政也全部廢止了，貶斥的錦衣衛、太監、雜役等不下十萬人。京城內外紛紛傳頌世宗的英明。
世宗繼位時雖然只有十五歲，卻非常有主見。爲了追崇自己的本生父母，不惜與大臣們進行了一場曠日持久的「大禮議」之爭。
禮議之爭的實質，首先在於世宗以藩王入繼大統，追封沒有做過皇帝的興獻王爲皇帝，目的是維護自己繼承皇位的合法性，表明他的皇位不是繼承自己的堂兄武宗，而是來自他父親這一脈的血緣關係，也就是直接上承他的祖父明憲宗。
「禮議」之爭歷時二十多年，以世宗的勝利而結束，許多朝臣因爲禮議之爭，或者喪命，或者下獄，或者遭到貶斥，而嚴嵩卻是「禮議」之爭中的少數幾個受惠者之一。
世宗到京城以後，派人去接母妃蔣氏，並起用原大學士費宏入朝輔政，封他做少保，朝中都沒有異議。但是在興獻王的尊號上世宗和楊廷和等人卻發生了大爭論。
世宗想追封自己的父親興獻王爲皇帝，因爲事關重大，禮部尚書毛澄收到世宗的命令後立即來到內閣請教楊廷和。楊廷和說：「你聽過漢成帝立定陶王爲儲君的故事嗎？那就是現成的例子，可以借鑑。」毛澄聽後立刻告退離去，回到家便參照著楊廷和所說寫了一封奏摺呈遞上去。
大意是說，根據歷史典故，世宗既然做了皇帝，就應該把孝宗看成自己的親身父親，興獻王和興獻王妃以後就是世宗的皇叔父和皇叔母，不能追尊爲皇帝。
世宗看完後勃然大怒：「親生父母的名字怎麼可以改？」說完，下令此事再議。當時梁儲已經告老還鄉，楊廷和以內閣首輔大臣的身份據理力爭，說世宗應該「繼統繼嗣」，尊武宗之父孝宗爲父親。世宗不聽。後來毛澄等六七十人聯名上奏請世宗收回成命，世宗仍然不聽。
這時候，衆大臣都表現得空前團結，反對的奏章壓得世宗喘不過氣來。就在世宗準備讓步的時候，一個叫張璁的人站了出來幫了世宗一個忙，他寫了一篇文章，爲世宗追封自己的父母找了許多理論依據，而且引經據典批駁了羣臣的觀點。
世宗看後深受鼓舞，立即來到文華殿，召來楊廷和、蔣冕、毛紀入內說：「父母是每個人的至親，愛卿們的話雖然很有見地，但朕要是不報答父母的養育之恩，如何爲人子？如何爲人君？現在朕想尊自己父親爲興獻皇帝，母親爲興獻皇后，祖母爲康壽皇太后，你們應該體察朕的心意，不要讓朕成爲不孝的罪人呀！」
楊廷和等人不以爲然，但奉召入殿，不便當面和世宗爭執，於是三人只好默默地退下。待退朝後，經過三個內閣大臣會議商討，決定再寫一篇奏摺，呈給世宗。此奏道：
皇上聖孝，出於天性，臣等雖愚，夫豈不知。禮謂所後者爲父母，而以其所生者爲伯叔父母，蓋不惟降其服而又異其名也。臣等不敢阿諛將順，謹再直言瀆陳！
然而，這封奏摺遞上去後，世宗並沒有回應。給事中朱鳴陽、史於光，御史王溱、盧瓊等人又上奏彈劾張璁道：
臣等聞興獻王尊號，未蒙聖裁，大小之臣，皆疑陛下垂省張璁之說耳。陛下以興獻王長子，不得已入承大統，雖拘長子不得爲人後之說，璁乃謂統嗣不同，豈得謂會通之宜乎？又欲別廟興獻王於京師，此大不可。昔魯桓僖宮災，孔子在陳聞火，曰其桓僖乎？以非正也。如廟興獻王於京師，在今日則有朱熹兩廟爭較之嫌，在他日則有魯僖躋閔之失，乞將張璁斥罰，以杜邪言，以維禮教，則不勝幸甚！
接著，各種奏章依次遞入，然而，世宗一味固執，始終不肯讓步。不久興獻王妃蔣氏到了通州，聽說大臣們要世宗尊孝宗爲父親，不禁氣得直哭：「是我親生的兒子，爲什麼要做別人的兒子？認別人做母親？」
隨即又對來接她的大臣們說：「你們身爲人臣，父母都能跟著享福，我兒子做了皇帝，自己父親的尊號卻至今未定，我還到京城去做什麼？」說到這裡，蔣氏哭得更傷心了。大臣們奉旨來恭迎皇上的生母，誰知道事情變成了這樣，只好上報世宗。
世宗知道後，也哭著跟張太后說，自己情願退位回藩地，侍奉母親終老一生。張太后一面安慰他留下，一面命內閣大臣趕緊商議出一個好辦法，楊廷和無可奈何，只好替世宗起草詔書：「朕奉聖母慈壽皇太后（張太后）懿旨繼承大統，生父興獻王應尊稱興獻帝，母親應尊稱興獻後。憲廟貴妃邵氏應尊稱皇太后……」楊廷和始終認爲這次追尊不符合古訓，但聖意難違，不得已只好借皇太后搪塞過去，保全他剛正不阿的名聲。
這時，禮官將迎接蔣氏的禮儀細節上奏給世宗過目，上面寫著蔣氏將從東安門入宮，世宗只看到這裡就將奏摺原樣遞了回去。
禮官只好改從大明東門入宮，世宗還是不高興，竟然寫下批示：「皇上的母親來京城，應該從中門進來，然後入太廟謁見。」這一條批示又引發了軒然大波。
衆人都說女人不能進太廟，張璁卻辯論說：「天子雖然尊貴，那天子的母親就不尊貴了？難道要從偏門出入？古時候的禮制可不是這樣。怎麼說女人不能進太廟謁見呢？」世宗於是安排錦衣衛組成儀仗隊，親自將母親蔣氏從中門迎入京城，謁見太廟。
因爲張璁屢次迎合世宗，楊廷和就授意吏部將張璁調任。但世宗已經完全被張璁說動，又頒下手詔，要把興獻帝改爲興獻皇帝。楊廷和等人當然上奏諫阻，世宗一概不理。
嘉靖元年正月，清寧宮後殿起火，楊廷和等人趁這個機會上奏說：「宮殿被火燒毀，恐怕就是因爲要改興獻帝爲興獻皇帝的緣故。」
給事中鄧繼曾也上奏說：「天有五行，火主禮，人有五事，火主言。名不正則言不順，言不順則禮不興，所以才會發生火災。」世宗也有點擔心，就按照衆臣說的，暫時不再提這件事了。
世宗即位兩個月後，冊封陳氏爲皇后，並奉上兩宮尊號，慈壽皇太后爲昭聖慈壽皇太后，武宗皇后爲莊肅皇后，皇太后邵氏爲壽安皇太后，興獻皇后爲興國太后。
桃之夭夭，灼灼其華，後宮一片太平。可惜好景不長，壽安皇太后邵氏沒多久就生病了，什麼藥都沒用，不久就去世了。邵太后本是憲宗的貴妃，興獻王的生母。興獻王去藩地的時候，母親照例不能跟去，仍然住在宮中。
世宗即位的時候，邵太后已經老了，而且雙目失明，她聽到自己的孫子做了皇帝，高興地將世宗從頭到腳摸了一遍，高興得嘴都合不攏。邵太后去世後，世宗想將她葬在茂陵，和憲宗合葬。
禮官不敢反駁，楊廷和等人上奏的時候也只是說：「祖陵不應該老是挖開，以免驚擾神靈。」
世宗決意要合葬，禮部尚書毛澄憂鬱成疾，上書辭官，辭呈遞上去五六次世宗都沒同意。後來毛澄的病加重了，再次申請，這才得以准奏回鄉。
毛澄匆忙上路，船到興濟的時候，毛澄就與世長辭了。毛澄在禮部任職的時候，曾因爲世宗不遵守禮法而奮然地說：「臣雖然老眼昏花，但是絕對不能同意摒棄古禮，否則只有辭官這一個辦法才能讓臣視而不見。」
世宗很器重毛澄，雖然他再三忤逆聖旨，世宗還是對他恩寵有加。聽說毛澄在途中去世，世宗特別惋惜，追封他爲少傅，賜諡號文簡。
世宗改元以後，甘肅、河南、山東幾個省不時傳來警報。甘肅巡撫許銘和總兵官李隆有矛盾，李隆唆使部下殺死了許銘，然後起兵作亂。世宗任用陳九疇爲僉都御史，去甘肅巡撫，誅殺李隆等人，事情這才得以平靜。
河南、山東的亂事是由青州礦盜王堂等人挑起的。他們在東昌、兗州，濟南一帶燒殺搶掠，還殺死了指揮楊浩。
世宗下旨，限日讓山東官吏馬上蕩平，官員們擔心受到嚴懲，就分別把流寇趕去了河南。後來，提督軍務右都御史俞諫調集山東、河南的官兵合力圍剿，這才把流寇掃除乾淨。
嘉靖二年夏季，西北發生大旱，秋季南方又發大水，世宗不免有些擔憂。這時太監崔文說修道可以避禍，世宗於是召見了方士邵元節等人，並在宮中設立祭壇。
宮裡插上香燭、幢幡，到處宣揚法號。世宗還選了二十多個年輕的太監，讓他們換上道服，學習誦經懺悔，在乾清宮、坤寧宮、西天廠、西番廠、漢經廠、五花宮、西暖閣、東次閣等地依次設立了祭壇，幾乎將紫禁城變成了修真的道觀。
大學士楊廷和代表內閣大臣，吏部尚書喬宇代表六部大臣，紛紛請世宗遠離僧道，停止祭祀。給事中劉最彈劾崔文引進旁門左道，請求重罰他。世宗非但不聽，還將劉最貶爲廣德州判官，殺一儆百。
劉最被貶出京後，崔文還覺得不痛快，就唆使芮景賢誣陷劉最，說他在途中仍然用給事中的舊官銜乘坐大船，還苛待幫他做事的百姓。
世宗氣壞了，下旨立即逮捕劉最回京，並將他拘留起來，後來劉最被判革職充軍。世宗的剛愎自用由此可見。楊廷和、喬宇等人也只好眼睜睜地看著世宗越陷越深。
給事中鄧一鵬目擊時弊，一心想要救國，便一再上奏，請世宗停止祭祀，放歸那些方士。由於他措辭得當，世宗方才答應停止齋祭。
沒過多久，世宗又頒布了聖旨，命太監提督蘇杭織造。楊廷和認爲監織一職已經取消，現在又重新恢復，純屬多此一舉，當即上奏諫阻，世宗很不高興。
世宗即位以後，楊廷和一直認爲世宗英明果斷，雖然年輕氣盛，但還算有所作爲，應該可以導上正途。
所以軍國大事楊廷和都盡力和世宗爭辯，還退回過聖旨四次，世宗雖然對他一再寬容，但心裡早已不滿。加上內侍太監從中挑撥，說楊廷和專橫跋扈，不守人臣之禮，最終會成爲國家的禍害。
說得世宗不能不信。現在楊廷和爲了監織一事，正鬧著要辭官，就在君臣相持不下的時候，南京刑部主事桂萼忽然上了一封奏摺，請世宗改稱孝宗爲皇伯父，興獻帝爲皇父，興國太后爲聖母。就因爲這封奏摺，朝上再次激起了一番爭執，差點興起了一場大獄。真是：
甘將脣舌作干戈，
可奈無關社稷何。
一字爭持成互斗，
誰知元氣已銷磨？
太祖建立明朝以來，傳到武宗這裡已經是第十位皇帝了。除了景帝朱祁鈺是因變即位外，其他人都是父子相傳，沒有哥哥死後傳位給弟弟的先例。武宗沒有子嗣，但楊廷和堅持迎立世宗，這才惹起尊號之爭，這是楊廷和等人的第一個錯誤。
世宗既然已經成爲新皇帝，名義上就是孝宗的後人，但是要世宗改稱自己的父母爲叔父、叔母，這明顯於理不合。假如一開始楊廷和等人就定下名號，加以尊稱，世宗也會對他們心生敬意，張璁也無法趁機而入了。何必要反應強烈地和世宗爭執，君臣反目？這是楊廷和等人的第二個錯誤。
楊廷和等人身爲大臣，明知齋祭一事對國家和社稷毫無益處，卻因爲和世宗生了嫌隙而不再發表意見。世宗只是被眼前的小人蒙蔽視聽，又不是拒絕納諫，他固然是剛愎自用，但造成世宗剛愎自用的其實是楊廷和等人。這是楊廷和等人的第三個錯誤。